El 30 de mayo de 2005, los White Sox extendieron el contrato de Guillén en el momento en que el equipo tiene su mejor registro histórico con 33 ganados y 17 perdidos. El equipo de Chicago ejerció su opción de contrato para 2006 y firmó nuevas opciones hasta la temporada de 2009.
Bajo su dirección los Medias Blancas ganaron en 2005 la Serie de Campeonato de la Liga Americana por primera vez en 46 años, convirtiéndose en el primer mánager no estadounidense en dirigir un equipo en la Serie Mundial y ganarla. Igualmente, fue el mánager de la Liga Americana en el Juego de Estrellas de las Grandes Ligas de Béisbol de 2006, el cual gano 3-2.
