Santana ganó las mayores la Triple Corona de Pitcheo. Terminó la temporada liderando las Grandes Ligas en efectividad (2.77) y ponches (245), y empatado con Chien-Ming Wang en victorias (19).Es el primer lanzador en ganar la triple corona con menos de 20 victorias, y el primero en ganar la corona MLB triple con una efectividad por encima de 2.60.
Santana también lideró la Liga Americana en WHIP (1.00), oponiéndose a promedio de bateo (.216) y entradas lanzadas (233.2). Continuó para agregar a su reputación como un gran segundo tiempo lanzador, perdiendo sólo un partido después de la pausa por el Juego de Estrellas al ganar 10 y una efectividad de 2.54. Una breve caída le costó la oportunidad de hacer su victoria 20 de la temporada. Ningún lanzador en las Grandes Ligas de béisbol ganó 20 juegos en la temporada 2006, la primera vez en la historia moderna de Grandes Ligas ocurrió esto.